マラリア原虫はその生活環の中で、様々に異なる細胞に効率よく侵入・感染します。特に、蚊からヒトへのマラリア伝搬を担うスポロゾイトが肝細胞に到達、感染する機構の解明に注力します。これまでに、マラリア原虫の遺伝子改変技術により、スポロゾイト感染に関わる原虫の分泌型タンパク質を複数同定し、その機序の一部を明らかにしてきました。今後は、これらのタンパク質と相互作用する宿主細胞側分子の同定を通じて、宿主ー寄生体の相互作用の観点から感染機構の解明に着手します。同様の手法で、赤血球の感染機構や蚊の体内での原虫の有性生殖などのメカニズムの解明に繋げます。得られた基礎的な知見を元に、感染流行地や他分野の研究者と協力をして、感染阻止法などの開発へと展開します。
マラリアの薬物治療はアルテミシニンを主薬剤として作用機序・半減期が異なるパートナードラッグを組み合わせた併用療法(Artemisinin combination therapy)が第一選択です。しかし、マラリア流行地ではアルテミシニンやパートナードラッグに対する耐性原虫が蔓延しており、マラリア根絶の大きな障害となっています。私達は、次世代シーケンサーを用いて、流行地で得られた臨床分離株の全ゲノム解析や遺伝子発現解析を行い、薬剤耐性遺伝子の探索を行っています。さらにゲノム編集技術を活用し、それらの薬剤耐性遺伝子の機能解析を行い、薬剤耐性機構の解明を目指しています。得られた知見は、マラリア流行地における薬物治療戦略の開発に役立つことが期待されます。
雌雄異体である吸虫類の住血吸虫は血管内で雌雄が抱合することで、産卵します。この雌雄での生殖のための情報交換として細胞外小胞に着目し研究を行っています。細胞外小胞の分泌阻害剤であるカルパインインヒビター(calpeptin)で処理した虫体では細胞外小胞の分泌とともに、産卵数が減少しました。このことから、現在、カルパイン遺伝子ファミリーのRNAiによるノックダウンを行い、細胞外小胞の分泌と産卵誘導におけるカルパインの機能を解析しています。
ガーナ・野口記念医学研究所拠点活動の一員として、マラリアを中心とした寄生虫研究を実施します。ガーナでは全人口の1/6に相当する約500万人もの人々がマラリアに感染します。社会的に大きなインパクトを与える問題に取り組むために、特に蚊に媒介されるステージの原虫に着目し、基礎研究で得られた知見をベースに応用展開を目指します。また、流行地でしか得られない知見・経験を、基礎研究および医学生の教育へと還元します。野口研の若手研究者を博士課程の学生として受け入れ共に研究を行う事で、継続的な連携に向けて尽力しています。
ゲノム改編を活用したマラリア原虫感染機構の解析
これまでに同定したマラリア原虫の生活環に関わる分子群
住血吸虫エキソソームによる宿主応答の調節
Calpain inhibitor suppresses both extracellular vesicle-mediated secretion of miRNAs and egg production from paired adults of Schistosoma japonicum. Kumagai T, Shimogawara R, Ichimura K, Iwanaga S. Parasitol Int. 2022 Apr;87:102540. doi: 10.1016/j.parint.2022.102540. Epub 2022 Jan 8.
Improvement of CRISPR/Cas9 system by transfecting Cas9-expressing Plasmodium berghei with linear donor template. Shinzawa N, Nishi T, Hiyoshi F, Motooka D, Yuda M, Iwanaga S. Commun Biol. 2020 Aug 5;3(1):426. doi: 10.1038/s42003-020-01138-2.
Detection of the Rhoptry Neck Protein Complex in Plasmodium Sporozoites and Its Contribution to Sporozoite Invasion of Salivary Glands. Nozaki M, Baba M, Tachibana M, Tokunaga N, Torii M, Ishino T. mSphere. 2020 Aug 19;5(4):e00325-20. doi: 10.1128/mSphere.00325-20.
Expression and Localization Profiles of Rhoptry Proteins in Plasmodium berghei Sporozoites. Tokunaga N, Nozaki M, Tachibana M, Baba M, Matsuoka K, Tsuboi T, Torii M, Ishino T. Front Cell Infect Microbiol. 2019 Sep 10;9:316. doi: 10.3389/fcimb.2019.00316. eCollection 2019.
Rhoptry neck protein 2 expressed in Plasmodium sporozoites plays a crucial role during invasion of mosquito salivary glands. Ishino T, Murata E, Tokunaga N, Baba M, Tachibana M, Thongkukiatkul A, Tsuboi T, Torii M. Cell Microbiol. 2019 Jan;21(1):e12964. doi: 10.1111/cmi.12964.
