慢性活動性ＥＢウイルス感染症の発症機構の解明と治療法の開発
目的
私たちの目的は「慢性活動性ＥＢウイルス感染症」、略してCAEBV、という、治療の難しい、まれで治療の難しい疾患に対し、
① 病気がおこる仕組みを明らかにする
② 有効な治療法を確立する
ことです。
CAEBVとは？
CAEBVとはどんな病気なのでしょうか？
EBウイルス（正式な名前は、Epstein-Barrウイルス、といいます）が原因の病気です。EBウイルスが白血球のひとつであるリンパ球、そのうちのT細胞あるいはNK細胞に感染し、何らかの原因で感染した細胞がだんだん増えてしまうことによっておこると考えられています。増えたT細胞、NK細胞は、やがて一部が腫瘍の性質を持つようになり、リンパ腫、白血病へと進行していきます。もともとT細胞、NK細胞は、体に入ってくる様々な病原体に対し、サイトカインという物質（発熱や炎症をおこす原因の一種のホルモンです）を出して、直接攻撃したり、マクロファージという免疫担当細胞を刺激して、それらの病原体や感染した細胞を食べてもらったり（貪食、どんしょく、といいます）することで体を守ってくれる力強い細胞です。そのためそれらの細胞が腫瘍になると、増えるだけでなく働きが強まり（つまり活性化し）発熱やだるさなど、さまざまな炎症症状が出てくるのです。さらに、EBウイルスが感染した細胞は、それ自身はもちろんですが、そればかりでなく、他のリンパ球のはたらきも強めて（これを活性化、といいます）しまいます。そのため、強い炎症反応（感染症や膠原病の時のような発熱やリンパ節のはれ）がおこります。つまりCAEBVは腫瘍としての性質と、炎症性疾患としての性質を持っていることが大きな特徴です。
なぜ、CAEBVの患者さんではEBウイルスがT細胞、NK細胞に感染しているのでしょうか。そして、なぜがん化し、強い炎症を伴うようになるのでしょうか。その詳しいメカニズムはまだわかっていません。
病気を治すためにはEBウイルスに感染し、腫瘍の性質をもった、あるいは持ちつつある細胞を根絶やしにする必要があります。そのために、リンパ腫同様に、複数の抗がん剤を組み合わせた化学療法を行います。ところがこの病気は、抗がん剤が効きづらいことがわかってきました。
残念ながら、EBウイルスに感染した細胞を根絶やしにできるような化学療法は、実はまだ開発されていません。現在、唯一の有効な治療は、造血幹細胞移植（いわゆる骨髄移植）のみです。が、移植を受けられる方は患者さんの一部です。
病気のしくみを明らかにし、薬による有効な治療法を作り出さなくてはなりません。
CAEBVは日本、中国、韓国など東アジアに患者が集中しています。欧米には患者はほとんど見られないといわれています。
日本の研究者、医師がこの問題を解決する必要があるのです。
研究内容
① 病気がおこる仕組みを明らかにする
日本医療研究開発機構難治性疾患実用化研究事業
「慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患に対する革新的治療薬を実現するための統合的研究体制の構築」班員として研究を重ねております。
これまでに疾患モデルマウスの作成、EBウイルスによるT、NK細胞不死化、腫瘍化の分子メカニズムを明らかにしてまいりました。また、本邦における成人例の病態の後方視的解析、造血幹細胞移植成績を論文発表しております。以上は当科の研究業績をご覧ください。
② CAEBVに対する治療法の開発
現在CAEBVに対し下記の臨床研究を行っております。
「Epstein-Barrウイルス陽性TおよびNK細胞リンパ増殖症 （慢性活動性Epstein-Barrウイルス感染症）に対するボルテゾミブの単剤療法の有効性に関する第2相試験」
https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&recptno=R000023019&type=summary&language=J
また、CAEBVの全国治療実態調査を行っています。
現在行われている治療の成績を調べ、より有効な治療を明らかにするため
日本医療研究開発機構難治性疾患実用化研究事業
「慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患に対する革新的治療薬を実現するための統合的研究体制の構築」班で、日本血液学会の支援をいただいて施行中です。
① CAEBV患者の診療
診療場所、診療時間 東京医科歯科大学医学部附属病院 毎週金曜9：00-16：00
診療をご希望の方は、下記にて予約をお取りください。
地域連携室 03-5803-4655 （平日12：00～16：00）
http://www.tmd.ac.jp/medhospital/patient/gairai_yoyaku.html
セカンドオピニオン セカンドオピニオン外来 03-5803-4568 （平日8：30～17：00）
http://www.tmd.ac.jp/medhospital/patient/second.html
CAEBVの診断にはEBウイルスに感染したT,NK細胞の同定が必要で、一般検査では診断は困難です。また有効な薬物治療も確立されていません。よって、迅速正確な診断法、病態解明、治療法の開発は緊急の課題です。当科は成育医療研究センターと共同で迅速で正確な診断に努めております。また、同センターに加え、学内の複数の部署、細胞治療センター、再生医療センター、包括病理学、小児科、神経内科等のご協力をいただき、共同で診療に当たっています。
Takada H, Imadome KI, Shibayama H, Yoshimori M, Wang L, Saitoh Y, Uota S, Yamaoka S, Koyama T, Shimizu N, Yamamoto K, Fujiwara S, Miura O, Arai A. EBV induces persistent NF-κB activation and contributes to survival of EBV-positive neoplastic T- or NK-cells. PLoS One. 2017;12(3):e0174136.
Imai A, Takase H, Imadome KI, Matsuda G, Ohnishi I, Yamamoto K, Kudo K, Tanaka Y, Maehara T, Miura O, Arai A. Development of extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type in cerebrum following Epstein–Barr virus-positive uveitis. Internal Medicine. 2017;56(11):1409-1414.
Sekinaka Y, Mitsuiki N, Imai K, Yabe M, Yabe H, Mitsui-Sekinaka K, Honma K, Takagi M, Arai A, Yoshida K, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Muramatsu H, Kojima S, Hira A, Takata M, Ohara O, Ogawa S, Morio T, Nonoyama S. Common Variable Immunodeficiency Caused by FANC Mutations. J Clin Immunol. 2017 May 11. doi: 10.1007/s10875-017-0396-4.
Toriihara A, Nakajima R, Arai A, Nakadate M, Abe K, Kubota K, Tateishi U. Pathogenesis and FDG-PET/CT findings of Epstein-Barr virus-related lymphoid neoplasms. Ann Nucl Med. 2017 May 11. doi: 10.1007/s12149-017-1180-5. [Epub ahead of print]
小野澤枝里香、柴山春奈、今留謙一、廿楽明穂、小山高敏、三浦修、新井文子. 慢性活動性Epstein-Barr ウイルス感染症における炎症性サイトカイン産生.臨床血液. 2017;58(3):189-196.
柴山 春奈，今留 謙一，小野澤 枝里香，廿楽 明穂，三浦 修，小山 高敏，新井 文子. 慢性活動性 Epstein-Barr virus 感染症における EBV 特異的細胞傷害性 T 細胞. 臨床血液 in press.
Arai A, Sakashita C, Hirose C, Imadome K, Yamamoto M, Jinta M, Fujiwara S, Tomita M, Shimizu N, Morio T, and Miura O. Hematopoietic stem cell transplantation for adults with EBV-positive T- or NK-cell lymphoproliferative disorders: efficacy and predictive markers. Bone Marrow Transplant. 2016 Jun;51(6):879-82. doi: 10.1038/bmt.2016.3
Akiyama H, Takase H, Kubo F, Miki T, Yamamoto M, Tomita M, Mochizuki M, Miura O, Arai A. High-dose methotrexate following intravitreal methotrexate administration in preventing central nervous system involvement of primary intraocular lymphoma. Cancer Sci. 2016 Oct;107(10):1458-1464. doi: 10.1111/cas.13012.
Yui S, Yamaguchi H, Imadome K, Arai A, Takahashi M, Ohashi R, Tamai H, Moriya K, Nakayama K, Shimizu A, Inokuchi K. Epstein-Barr Virus-positive T-cell Lymphoproliferative Disease Following Umbilical Cord Blood Transplantation for Acute Myeloid Leukemia. J Nippon Med Sch. 2016;83(1):35-42. doi: 10.1272/jnms.83.35.
Yonese I, Imadome K, Kobayashi D, Yamamoto K, Miura O, Arai A. Severe mosquito bite allergy with clonally proliferating EBV-positive T-cells developing into peripheral T-cell lymphoma: a case report. Int J Clin Exp Pathol 2016;9:8709-15
内田 慧美, 渡邉 健, 押川 学, 坂下 千瑞子, 黒須 哲也, 福田 哲也, 新井 文子, 村上 直巳, 三浦 修, 山本 正英. MLL-AF9 遺伝子転座を伴う難治性の乳房原発骨髄肉腫 .臨床血液2016;57(1):47-51.
1) 金兼弘和、新井文子. 慢性活動性 EB ウイルス感染症. 感染・炎症・免疫 2016, 46: p63-66
2) 新井文子. 慢性活動性 EB ウイルス感染症の問題点.血液内科 2016, 73:p400-404.
木村宏編集, 新井文子, 今留謙一, 澤田明久ら. 慢性活動性 EB ウイルス感染症とその類縁疾患の診療ガイドライン 2016, 日本小児感染症学会 監修, 診断と治療社 初版 2016 年 11 月 15 日発行
Hattori T, Arai A, Yokota T, Imadome K, Tomimitu H, Miura O, Mizusawa H. Immune-mediated neuropathy with Epstein-Barr virus-positive T-cell lymphoproliferative diseases. Intern Med. 2015;54(1):69-73. doi: 10.2169/internalmedicine.54.3173. Epub 2015 Jan 1.
Jinta M, Imadome K, Komatsu H, Yoshimori M, Kurata M, Fujiwara S, Miura O, Arai A. L-Asparaginase monotherapy for EBV-positive T/NK lymphoproliferative diseases: A pilot Study. Journal ofMedical and Dental Sciences, 2015 Mar 30;62(1):1-9. doi: 10.11480/620101.
Hirokawa M, Sawada K, Fujisima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A,Fujisawa S, Yonemura Y, Kawano F, Oshimi K, Sugimoto K, Matsuda A, Karasawa M, Arai A, Komatsu N,Harigae H, Omine M, Ozawa K, Kurokawa M for the PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired chronic pure red cell aplasia following immunosuppressive therapy: a final report of the nationwide cohort study 2004/2006 by the Japan PRCA collaborative study group Br J Haematol. 2015 Jun;169(6):879-86. doi: 10.1111/bjh.13376. Epub 2015 Mar 25.
Yoshimori M, Takada H, Imadome K, Kurata M, Yamamoto K, Koyama T, Shimizu N, Fujiwara S, MiuraO, Arai A. P-glycoprotein is expressed and causes resistance to chemotherapy in EBV-positive T-cell lymphoproliferativediseases. Cancer Med. 2015 Oct;4(10):1494-504. doi: 10.1002/cam4.494. Epub 2015 Jul 8.
Kudo D, Ohashi K, Komeno K, Nakamura Y, Shinagawa A, Yoshida C, Katsura Y, Ota I, Kakihana K,Kobayashi T, Kawai N, Kato A, Arai A, Yamamoto K, Toyota S, Kumagai T, Ohwada A, Miki T, Hori M,Okoshi Y, Kojima H, and Sakamaki H. Efficacy and safety of bortezomib-containing induction chemotherapy for autologous stem cell transplantation-eligible Japanese multiple myeloma patients -A phase 2 multicenter trial-International Journal of Myeloma 5(3): 12-22, 2015
1) 新井文子
Epstein-Barr virus によるリンパ系腫瘍発症分子機構
臨床血液 2015;56(3):269-77. doi: 10.11406/rinketsu.56.269.
Ayako Arai
Molecular mechanisms of Epstein-Barr virus-induced lymphoid neoplasms.
Rinsho Ketsueki. 2015;56(3):269-77. doi: 10.11406/rinketsu.56.269.
1) 新井文子
Epstein-Barr virus 関連T,NK リンパ増殖症
Intensivist, 7(2) 357-362, 2015
2) 新井文子
Epstein-Barr virus によるT、NK 細胞腫瘍発症機構
日本臨床 3 Suppl 8 55-59, 2015
Ayako Arai
The molecular mechanisms of Epstein-Barr virus–induced T-or NK-lymphoid neoplasms development
Nippon Rinsho 73 Suppl 8 55-59, 2015
3) 新井文子
Epstein-Barr virus とBurkitt リンパ腫
Ayako Arai
Epstein-Barr virus and Burkitt lymphoma
血液内科 71 (2):214-219, 2015
1) 新井文子
伝染性単核球症
血液研修ノート 永井良三 監修
診断と治療社 2015 p352-355
Wang L, Sato-Otsubo A, Sugita S, Takase H, Mochizuki M,Usui Y, Goto H, Koyama T , Akiyama H, MiuraO, Ogawa S, Arai A. High-resolution genomic copy number profiling of primary intraocular lymphoma by single nucleotidepolymorphism microarrays. Cancer Sci. 105:592-9, 2014
Arai A, Yamaguchi T, Komatsu H, Imadome K, Kurata M, Nagata K, Miura O.Infectious mononucleosis accompanied by clonal proliferation of EBV-infected cells and by the infection on CD8-positive cells. Int J Hematol, 99:671-52、2014
Nakatani K, Imai K, Shigeno M, Sato H, Tezuka M, Okawa T, Mitsuiki N, Isoda T, Tomizawa D, Takagi M,Nagasawa M, Kajiwara M, Yamamoto M, Arai A, Miura O, Kamae C, Nakagawa N, Honma K, Nonoyama S,Mizutani S, Morio T. Cord blood transplantation is associated with rapid B cell neogenesis compared with bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014 Sep;49(9):1155-61. doi: 10.1038/bmt.2014.123. Epub 2014 Jun 30.
Yoshimori M, Imadome K, Komatsu H, Wang L, Saitoh Y, Yamaoka S, FukudaF, Kurata M, Koyama T,Shimizu N, Fujiwara S, Miura O, Arai A. CD137 expression is induced by Epstein-Barr virus infection through LMP1 in T or NK cells and mediates survival promoting signals. PLoS One. 2014 Nov 19;9(11):e112564
Arai M, Arai A, Izumi S: Postgraduate education of traditional Japanese (Kampo) medicine: A current survey on the training hospitals in Kanagawa prefecture. Tokai J Exp Clin Med. 2014 Dec 20;39(4):186-92.
福田祥子、神田紗也香、高瀬博、小林大輔、新井文子、望月學: 急速に進行した劇症の原発性眼内リンパ腫の一例 , 眼科臨床紀要 , 2014.07; 7 (7) : 543-548
1) Fujiwara S, Kimura H, Imadome K, Arai A, Kodama, E, Morio T, Shimizu N, and Wakiguchi H.
Current studies on chronic active Epstein-Barr virus infection in Japan.
2014. Pediatr Int. 2014 Apr;56(2):159-66.doi: 10.1111/ped.12314.
2) 新井文子
自己免疫性疾患に合併する悪性リンパ腫
リウマチ科 51 p415-420, 2014 科学評論社
1) 新井文子
Epstein-Barr ウイルス陽性腫瘍における制御性 T 細胞
臨床免疫・アレルギー科 62 p524-527, 2014 科学評論社
1) 新井文子
発熱
緊急度・重傷度からみた症状別看護過程 改訂 第 2 版 2014 年 11 月 1 日（第 1 版 2011 年 11 月 1日）
井上智子 稲瀬直彦 編 ｐ2-6
2) 新井文子
血球貪食症候群 エルゼビア 今日の臨床サポート 改訂第 2 版
