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医学科・大学院医歯学総合研究科(医学系)

教授
准教授
講師
助教
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概要

研究について

接触皮膚炎

 接触過敏症のメカニズムについて,免疫担当細胞,サイトカインの役割解析とそれらに伴う細胞内シグナル伝達機構の解析を行っている。接触皮膚炎におけるSTAT6の役割解析、プロスタグランジンD2の役割解析、好酸球の役割、IgEの関与の解析など接触皮膚炎の発症にTh1反応のみならずTh2反応が関与することを明らかにしてきた。臨床的には接触皮膚炎診療ガイドラインを策定した。現在は職業性アレルギー皮膚疾患の診療ガイドラインを策定している。

プロスタグランジンD2を標的とした治療法の開発

 プロスタグランジンD2(PGD2)は主にマスト細胞から産生されるメディエーターとして従来から知られてきたが、近年気管支喘息の病態の悪化にかかわる重要な一要因として再び注目を集めている。PGD2の受容体としてこれまでDP受容体とCRTH2受容体の二つが知られている。本研究室では疾患遺伝子実験センター中村正孝教授研究室との共同研究により、アレルギー性皮膚炎モデルにおけるこれら二つの受容体の機能と重要性を解析している。またヒト由来の細胞や皮膚を用いてPGD2産生細胞の検索、産生機序について検討している。さらにDP、CRTH2受容体やPGD2合成酵素などを標的とした炎症性皮膚疾患の治療の開発を試みている。

好酸球

 好酸球は気管支喘息やアレルギー性鼻炎などの炎症において重要な役割を果たしている細胞と考えられている。
好酸球はアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、自己免疫性水疱症を含めて多くの炎症性皮膚疾患においてみられる細胞である。この細胞は毒性の強い顆粒蛋白や多くのメディエーターを放出するとともに、種々のサイトカインも産生し、免疫調節にも関わっていると考えられるようになってきている。本研究室では、好産球の産生や皮膚浸潤の機序を解析するとともに、主にセレクチンを介した好酸球浸潤に着目して、それらを標的とした炎症性皮膚疾患治療法を模索し、その開発を目指している。またPGD2受容体を介したシグナルが好酸球に及ぼす作用とこれらを利用した治療法などについても研究を行っている。

好塩基球

 最近、慢性アレルギー性炎症の成立における好塩基球の重要性が注目されている。当教室ではマウスの皮膚炎症モデルを用いて、好塩基球の皮膚浸潤におけるセレクチンの役割や好塩基球に由来するプロスタノイドやケモカインの炎症への関与につき検討を進めている。さらに各種のヒト皮膚疾患における好塩基球の存在意義について解析をおこなっている。また、好塩基球のIL4産生に亜鉛が関与するシグナル伝達の制御機構があることも明らかにした。

ガレクチン9を用いた皮膚疾患治療の試み

 ガレクチン9は皮膚線維芽細胞を含め、多くの細胞から産生される物質である。そして好酸球遊走や一部のリンパ球サブセットのアポトーシス誘導など多くの活性をもつことが徐々に明らかにされつつある。当教室では(株)ガルファーマとの共同研究により作成した安定化ガレクチン9を用い、尋常性乾癬などの難治性皮膚疾患に対する治療効果を検討し、その機序を解析している。

アトピー性皮膚炎

 アトピー性皮膚炎での皮膚病変部における,サイトカイン,細胞接着分子,炎症細胞の動態を観察し,アトピー性皮膚炎炎症の再構築を行い,アトピー性皮膚炎の本態に迫る研究を行っている。H24年度、厚生労働省の免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業「アトピー性皮膚炎の難治性皮膚病変の病態解析と病態に基づいたピンポイントな新規治療の開発」が採択され、アトピー性皮膚炎の難治性病変である痒疹病変、顔面紅斑、紅皮症など病変ごとの発症頻度、診療ガイドライン作成と病変の免疫学的炎症反応の解析、Th2型免疫反応によるIgE産生異常をターゲットたした新規治療法の探索を検討した。
 我々はまた、Th2タイプサイトカインであるIL-4、IL-13 の重要な転写調節因子であるSTAT6を制御するSTAT6 Decoy やSTAT6 siRNAなど核酸医薬をもって、Th2反応を抑制することによるアトピー性皮膚炎の治療の可能性についても明らかにしてきた。平成27年のA-MEDアトピー性皮膚炎の難治性皮膚病変の病態解析と病態に基づいた革新的な核酸医薬外用療法の医師指導型臨床研究」が採用され、重症アトピー性皮膚炎患者に対する核酸医薬開発を開始している。

痒疹の研究

 痒疹は頑固な痒みを伴う孤立性丘疹に特徴づけられる疾患である。しかしその発症機序は全く明らかにされていない。本研究室では痒疹マウスモデルの作成をおこない、病態解析と治療法の開発や評価を試みている。

真菌症

 皮膚は真菌感染が最も好発する臓器であり、皮膚・粘膜のいわゆる浅在性真菌症は皮膚科疾患の中でも大きな比率を占めている。本学では皮膚糸状菌、カンジダ、マラセチアといった非常に多い菌種から、スポロトリクス、黒色真菌、アスペルギルスといったややまれな菌種や深在性真菌症の原因菌種にいたるまで、診断・治療のための培養同定を行っている。研究面では,皮膚糸状菌症について種々の特殊な培養法を用い感染経路を中心に疫学的研究を行っているほか、口腔内カンジダの定着と全身的免疫不全状態、あるいは味覚障害の関連についても検討を進めている。さらにフットケアや足の機能障害など臨床的な研究も進行中であり、他教室、関連病院、教室出身者との共同研究プロジェクトがさらに拡大しつつある。

発汗異常の研究

 発汗異常、とくに特発性局所多汗症は日常生活のクオリティに影響を与える疾患であるがその病因は全く解明されていない。また、多汗症の標準的な治療指針も確立していない。本教室では厚生労働省の希少難治疾患克服研究事業「特発性局所多汗症研究班」を立ち上げ「局所多汗症診療ガイドライン」を策定した。また病態に関しては、すでにSPECTによる多汗症患者の発汗異常発作時の前頭葉の脳血流量が増加することを明らかにしており、今後さらに汗腺におけるアクアポリンの発現の検討など末梢、中枢神経機能の異常の有無に焦点をあてて原因究明を試みていく。またH24年度に厚生労働省の希少難治疾患克服研究事業「特発性発汗異常症・色素異常症の病態解析と新規治療薬開発に向けた戦略的研究」も立ち上げ、同様に原発性局所多汗症診療ガイドライン、特発性全身性無汗症診療ガイドラインなどを策定するとともに、臨床および基礎研究を行っている。

痒みと掻破行動

 痒みは皮膚疾患にみられる重要な症状の一つであるが、その詳細な機序については不明な点が多い。現在、掻破行動が皮膚炎症に与える影響について検討するとともに、各種皮膚炎症モデルにおける痒みのメディエーターの解析と痒止薬について解析を行っている。

フットケア

 胼胝、鶏眼、巻き爪、外反母趾は女性とくに中高年者によくみられる足の変化である。当教室ではこれらの足の変化が下肢機能に与える影響について検討している。またフットケアを通して足趾の管理が高齢者の歩行機能の改善や転倒リスクの軽減にいかに役立つか解析している。

血管肉腫に対する免疫遺伝子療法の研究

 血管肉腫は予後不良な疾患であり、根治が望める治療は確立されていない。原発巣の広範切除、電子線照射、IL-2療法やタキソイド系薬剤による化学療法などが試みられているがいまだ満足できる効果が得られていない。 当教室では臨床応用がなされつつある遺伝子治療:不活化センダイウイルスHVJエンベローブベクター(HVJ-E)を用いた治療研究に着手している。

皮膚炎症と歯性感染症との関わりに関する研究

 歯性感染症は医科領域では見落しやすい感染症の一つである。これまで心、血管病変と歯周病細菌との関連が報告されている。当教室では、種々のアレルギー性皮膚疾患と潜在する歯性感染症との関わりについて報告してきている。現在はその免疫学的な機序の解析を行うとともに、とくに皮膚の血管炎を主体とした一群の疾患について歯性感染由来細菌の関与について研究している。

人工多能性幹細胞(induced pluripotent stem cell; iPS細胞)作製技術を臨床に応用していく試み

 近年大きな話題となっているヒトiPS細胞に関する研究も当教室において行われている。再生医療への応用を考えて、質のよい表皮細胞への分化方法の開発や、ゲノム編集の技術を駆使して、アレルギー性皮膚炎症反応における遺伝子変異の影響などについての研究をスタートしている。大阪大学、奈良県立医科大学、広島大学、英国Wellcome Trust Sanger研究所との共同研究も進行中である。

食物アレルギーの研究

 蛋白抗原の経皮感作を基盤としておこる食物アレルギーという新しいアレルギー反応について、マウスモデルの作成とその機序の詳細な検討を行っている。

悪性黒色腫の研究

 近年、悪性黒色腫はその発症メカニズムや免疫回避のメカニズムなどが急速に明らかになっており、新規の分子標的治療や免疫療法の開発が急速に進展している。悪性黒色腫の中でも本邦で発症率が高い末端黒子型悪性黒色腫の原因遺伝子としてNUAK2が特定されてきている(Namiki T et al, PNAS 2011)。またNUAK2はPI3Kシグナル伝達系と共調して悪性黒色腫の発症に関わっていることが示されており、CDK2を介して細胞周期を制御することにより細胞増殖に働くため、CDK2の機能を抑制することで悪性黒色腫増殖を抑えることのできる可能性が示されてきている(Namiki T et al, Cancer Res 2015)。 本研究グループでは、NUAK2を中心とした末端黒子型悪性黒色腫の発症メカニズムおよび免疫制御メカニズムについて基盤的研究を進めており、これらを用いた新しい診断法の確立や新しい分子標的治療および免疫治療の開発を進めている。

業績

業績1

Namiki T, Hanafusa T, Ueno M, Miura K, Yokozeki H. Severe Oral Ulcers Associated With Nivolumab Treatment. JAMA Dermatol. 2016 Dec 14. [Epub ahead of print]

業績2

Namiki T, Iikawa M, Otsuki Y, Ueno M, Yokozeki H. Ectopic extramammary Paget disease mimicking Bowen disease. J Am Acad Dermatol. 2016 Jul;75(1):e9-e10.

業績3

Ugajin T, Nishida K, Yamasaki S, Suzuki J, Mita M, Kubo M, Yokozeki H, Hirano T. Zinc-binding metallothioneins are key modulators of IL-4 production by basophils. Mol Immunol. 2015 Aug;66(2):180-8.

業績4

Namiki T, Yaguchi T, Nakamura K, Valencia JC, Coelho SG, Yin L, Kawaguchi M, Vieira WD, Kaneko Y, Tanemura A, Katayama I, Yokozeki H, Kawakami Y, Hearing VJ. NUAK2 Amplification Coupled with PTEN Deficiency Promotes Melanoma Development via CDK Activation. Cancer Res. 2015 Jul 1;75(13):2708-15.

業績5

Hashimoto T, Satoh T, Yokozeki H. Protective Role of STAT6 in Basophil-Dependent Prurigo-like Allergic Skin Inflammation. J Immunol. 2015 May 15;194(10):4631-40.

業績6

Ueno M, Aoto T, Mohri Y, Yokozeki H, Nishimura EK.:Coupling of the radiosensitivity of melanocyte stem cells to their dormancy during the hair cycle. Pigment Cell Melanoma Res. 27(4):540-51. 2014